L’autophagie (du grec αυτο, « soi-même », et φαγειν, « manger »), autolyse ou autophagocytose, est un mécanisme physiologique, intracellulaire, de protection et de recyclage d’éléments cellulaires : les organites indésirables ou endommagés, un pathogène introduit dans la cellule, des protéines mal repliées… sont ainsi collectés et transportés vers les lysosomes pour être dégradés. Une partie du cytoplasme est ainsi recyclée par ses propres lysosomes[1]. Ce mécanisme est aussi une source d’énergie et d’acides aminés en conditions stressantes pour la cellule, comme l’hypoxie, le manque de nutriments (jeûne) ou l’exposition à des traitements médicamenteux[2],[3].
Le terme autophagie regroupe plusieurs voies de dégradation lysosomale des constituants cellulaires. Ces voies diffèrent surtout par le site de séquestration du « fret » et par le type et la taille de la « cargaison » concernée[4]. Elles sont notamment la microautophagie, l’autophagie réalisée par des protéines chaperonnes et la macroautophagie (la forme principale)[5],[6].
La macroautophagie, appelée couramment autophagie, est la capture dans une double membrane lipidique (appelée « autophagosome ») de protéines ou composés cellulaires, puis la dégradation de ces composés après fusion avec un lysosome. C’est la seule voie qui puisse dégrader massivement des macromolécules et des organites. C’est une voie de dégradation alternative à celle du protéasome. En permettant le renouvellement de composants cytoplasmiques endommagés, ce mécanisme est essentiel à l’homéostasie cellulaire et évite parfois l’apoptose.
L’histolyse (du grec ἱστος signifiant « tissu ») désigne le même processus mais quand il est mobilisé par une métamorphose, par exemple chez les amphibiens quand le têtard se transforme en grenouille[7]. L’histolyse est également présente au cours du développement embryonnaire[8]. L’autophagie est aussi nécessaire à la réussite de processus de mobilisation de cellules souches totipotentes nécessaires à la régénération d’organes coupés ou endommagés.
Le dysfonctionnement de l’autophagie est source de maladies graves (neurodégénérescence[4], cancer[4], maladie de Crohn[9], etc.).
Yoshinori Ohsumi a obtenu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2016 pour avoir découvert des marqueurs biologiques de l’autophagie.
Historique
Le processus de régénération de la cellule a été découvert par le Belge Christian de Duve en 1963. Ce dernier a créé le terme d’autophagie et reçu le prix Nobel en 1974[10].
Trente ans plus tard, Yoshinori Ohsumi, grâce à ses expériences sur la levure de boulanger, montre que les mêmes mécanismes peuvent être observés dans le corps humain et qu’ils peuvent, en cas de dysfonctionnement, déclencher certaines maladies comme le cancer, la maladie de Parkinson, le diabète et certaines maladies génétiques et neurologiques[10].
Ohsumi a développé des souches de levure dépourvues d’enzymes-clés soupçonnées de jouer un rôle dans l’autophagie, espérant voir ce qu’il advient des cellules lorsque le processus ne fonctionne pas comme il le devrait. En affamant la levure, les scientifiques ont découvert que les cellules développaient des vacuoles inhabituellement grandes, jouant un rôle de « décharges cellulaires » collectant les matériaux à recycler[11].
En 1993, Ohsumi et son équipe publient la liste des 15 gènes essentiels impliqués dans le processus[11].
Depuis lors, lui et d’autres ont montré que l’autophagie joue un rôle crucial dans le développement de l’embryon, la différenciation des cellules et le système immunitaire. Une défaillance de l’autophagie peut entraîner une grande variété de maladies, notamment le cancer, le diabète et la maladie de Huntington. Un système d’autophagie sain est lié à la longévité et un système défectueux peut accélérer les symptômes du vieillissement[11].
La découverte des gènes Atg (autophagy related genes) dans la levure, au milieu des années 1990, a été importante, non seulement pour la dissection en termes moléculaires de la macroautophagie, mais aussi pour comprendre son importance en physiologie et en physiopathologie. Il existe plus de trente gènes Atg dont plus de la moitié est impliquée dans l’autophagie. Ces gènes sont présents aussi bien dans la levure que dans les cellules de mammifères
